Estudo sobre edição de RNA encontra várias formas de diversificar neurônios

Neurônios compartilham DNA, porém desenvolvem características próprias no cérebro e no corpo. A edição de RNA, que modifica transcrições de genes, ajuda a definir que tipo de neurônio surge. Novo estudo do MIT mostra que, em cada célula, diferentes sites são editados em velocidades distintas.

A pesquisa analisou mais de 200 células individuais comumente usadas como modelos da biologia neural: neurônios motores tônicos e phá­sicos da mosca-das-frutas. Os resultados indicam que a maioria dos sites é editada numa faixa entre os extremos, contrariando a ideia de um padrão tudo ou nada. O conjunto de dados, aberto, foi publicado na revista eLife.

O estudo tem como autor sênior o professor Troy Littleton, da Biologia e das Ciências do Cérebro e Cognitivas do MIT. A liderança prática ficou com Andres Crane PhD ’24, que realizou o doutorado no laboratório de Littleton com base neste trabalho. A equipe mapeou centenas de edições em transcripts de cerca de 210 genes, a partir de um genoma com aproximadamente 15 mil genes.

Achados principais

Entre as edições, 316 são consideradas canônicas, ocorridas pela enzima bem estudada ADAR, presente também em mamíferos. Destas, 175 ocorrem em regiões que codificam proteínas, e cerca de 60 podem alterar aminoácidos. Outras 141 edições afetam regiões não codificantes, o que pode influenciar a produção de proteínas, sem alterar seu conteúdo.

Foram identificadas também edições não canônicas, feitas por outras enzimas além da ADAR. Esse aspecto é relevante para ampliar a busca por responsáveis pela edição de RNA, potencialmente entre espécies, abrindo caminho para futuras terapias genéticas. A equipe aponta que entender essas edições não canônicas, mesmo em moscas, pode orientar estratégias de tratamento de mutações humanas que afetem proteínas de interesse.

A investigação focou células de larvas de mosca, revelando edições específicas ao estágio de desenvolvimento. Ao examinar transcrições completas de neurônios individuais, o grupo também encontrou alvos de editoração ainda não catalogados.

Distribuição e impacto funcional

Alguns RNAs com maior edição envolvem genes críticos para a comunicação neural, como os que participam da liberação de neurotransmissores e das proteínas de canal que regulam propriedades elétricas. Foram registradas 27 edições em 18 genes com mais de 90% de frequência de edição em determinados sítios.

Ainda assim, a taxa de edição varia amplamente entre neurônios da mesma classe, sugerindo um grau de individualidade celular. Em algumas células, certos sites apresentaram quase 100% de edição, enquanto outras não apresentaram edição para o mesmo alvo. Em média, cada sítio foi editado em cerca de dois terços das vezes, com a maioria das edições ocorrendo entre 20% e 70%.

Perspectivas futuras

A equipe nota que a maior expressão de um gene costuma associar-se a menor taxa de edição, sugerindo que a enzima ADAR pode ter capacidade limitada de acompanhar todas as oportunidades de edição. Um dos objetivos futuros é entender como as edições afetam a função dos neurônios motorneurais, com estudos já em andamento no laboratório.

Pesquisas anteriores, incluindo um trabalho de 2023, mostraram que edições do gene complexin podem gerar várias versões da proteína, alterando a liberação de glutamato e a corrente elétrica sináptica. O estudo atual amplia esse campo, indicando 13 edições adicionais em complexin ainda por investigar. Outro foco é o gene Arc1, relevante para plasticidade sináptica, que apresentou edição não canônica e não ocorreu em moscas modelo de Alzheimer. A equipe continua os esforços para compreender o impacto funcional dessas edições nos neurônios motores das moscas.

A pesquisa contou com apoio do National Institutes of Health, da Freedom Together Foundation e do Picower Institute for Learning and Memory. Além de Littleton e Crane, assinam o estudo Michiko Inouye e Suresh Jetti.